Semaglutide ve tirzepatide, bağırsak hormonu olan GLP-1’yi taklit ederek obezite tedavisinin kurallarını değiştirdi. Ancak tedaviye uyum sorunu sürüyor: Haftalık iğneleri başlatan hastaların yaklaşık dördü birden ilk yıl içinde bırakıyor. Mide bulantısı, kusma ve karın krampları nedeniyle vazgeçilen bu ilaçlar, denemelerde çift haneli kilo kaybı sağlasa da, dörtncü ayda terk edilen bir ilacın hastaya faydası olmuyor. İlaç üreticilerinin çözümü ise amylin.
Pancreas, yemeklerden sonra salgıladığı amylin hormonuyla açlık sinyalini azaltıyor ve midenin boşalmasını yavaşlatıyor. Amylin, GLP-1’den farklı hücre reseptörlerine bağlandığı için iki bileşen tek bir haftalık iğneye doldurulabiliyor; böylece mide bağırsak etkileri üst üste binmiyor. Milano’da düzenlenen Diyabet Çalışmalarının Avrupa Derneği toplantısında Novo Nordisk, Eli Lilly $LLY -0.53% ve Danimarkalı biyoteknik Zealand Pharma her biri amylin bileşikleri üzerine insan deneyi sonuçlarını sundu; bulular Time tarafından aktarılan bilgilere göre.
Birleşik ilaçlar, mevcut bir GLP-1 ilacına bir amylin benzeri ekleyerek obezite denemelerinde şimdiye kaydedilen en büyük kilo kaybı oranlarından bazılarını ortaya koydu. Tek başına verilen amylin iğneleri daha mütevazı sonuçlar verdi ama yan etki oranları plasebo iğnesine yaklaştı. Pratik sonuç, tek bir varsayılan değil, hekimlerin bileşeni hastanın kaç kilo vermesi gerektiğine ve ne kadar rahatsızlığa dayanabildiğine göre seçtiği bir seçenek yelpazesi.
Bu liste, ileri aşama deney ve düzenleyici inceleme aşamasında olan belirli neslin ilaçlarını; her bileşenin içeriğini, denemelerde ulaştığı sonucu, geliştiren şirketi ve eczaneye ne kadar yakın olduğunu içeriyor. Biri FDA kararını beklerken, diğerleri hâlâ insan deneyinde ve belirlenmiş bir onay tarihi yok.
CagriSema, Novo Nordisk’in amylin-GLP-1 birleşimi
Haftalık iğnelerle bir yıl sonra obez veya aşırı kilolu yetişkinlerde başlangıç kiloğunun ortalamaya 22,4%’sini kaybeden CagriSema, plasebo grubundaki ortalamadan çok daha yüksekti. Amylin temelli bileşikler arasında ABD pazarına en yakın olan bu.
İlaç iki aktif madde içeriyor: İlki Wegovy ve Ozempic olarak bilinen semaglutide; ikincisi ise dolgunluk hissini düzenleyen pankreas hormonunu taklit eden bir amylin benzeri cagrilintide. İki bileşen ayrı reseptörlere bağlandığı için birbirini tekrarlamak yerine destekliyor.
Novo Nordisk, CagriSema alan kişilerden alınan fMRI beyin görüntülemesinden beslenmeye yönelik tepkilerde değişim olduğunu bildirdi; şirketi ilacın açlığı baskılamaktan çok beslenmeye takılmayı azaltıyor olabileceğine işaret ediyor. Tip 2 diyabetli katılımcılarda karaciğer ve pankreas içinde biriken zararlı yağda azalma görüldüğünü belirtti. Bu, faydaların tartadaki sayının ötesine uzanabileceğine dair erken bir sinyal olsa da büyük çözümlü bir çalışmayla henüz kesinleşmedi.
Novo’nun baş bilimsel sorumlusu Martin Holst Lange, tip 2 diyabetli hastalarda yapılan daha erken aşama bir çalışmadan nöropatik ağrı adı verilen ve hastalikle yaşayanların yaklaşık yarısını etkileyen bir komplikasyonda azalma olduğunu belirtti; sonuca umut verici dedi. Bu, tamamlanmış ileri aşama bir programdan değil hazırlık araştırmalarından geliyor ve henüz klinik bir iddia desteklemiyor.
Novo, CagriSema için ABD Gıda ve İlaç Daire’i’ne (FDA) obez veya artırı kilolu ancak diyabeti olmayan yetişkinler için başvuru yaptı; kararın yıl sonuna kadar bekleniyor. Onay, hekimlere iki hormon yolundan çalışan haftalık bir iğne sunarak amylin-GLP-1 birleşiminin ABD’de reçeteli ilk ürünü olacak. Karar çıkana kadar araştırma aşamasında kalan ilaç için 22,4%’lük oran deney koşullarını tanımlıyor, günlük kullanımı değil.
EloraTZP, Eli Lilly’nin eloralintide ve tirzepatide birleşimi
Haftalık deneysel iğne olan EloraTZP, amylin benzeri eloralintide ile Zepbound ve Mounjaro’un aktif madesi tirzepatide’i birleştiriyor. Artırı kilolu ve aynı zamanda tip 2 diyabetli yetişkinleri dahil eden bir denemede birleşim neredeyse bir yıl içinde başlangı kiloğunun 23’ünü azaltırken, tek başına tirzepatide bu oranı 14,8%’ye ulaştırdı.
HbA1c değeri birleşimde hem tirzepatide alone hem de amylin ilacı alone göre daha iyi iyileşti. Yaklaşık üç aylık ortalamaya yansıkan kan şekeri kontrolünü gösteren HbA1c, tüm katılımcılar tip 2 diyabetli olduğu için bu denemede tartı değer kadar önem taşıyor; çünkü birleşim ikisini birden iyileştirdi.
Tirzepatide saf bir GLP-1 ilacı değil hem GLP-1 hem de GIP reseptörüne etki ediyor, işte başa baş testlerde semaglutiden daha iyi sonuç vermesinin sebeplerinden biri bu. Amylin dolgunluğu ayrı hücre reseptörleri üzerinden sinyallediği için eloralintide üçüncü bir yol ekliyor; EloraTZP, zaten güçlü olan çift reseptörlü ilaç üzerine farklı bir açlık mekanizmasını katmaya çalışıyor.
Lilly, amylini tek başına aday olarak da geliştirmeye devam ettiği için iki yolu var. Tek başına bir amylin iğnesi, incretin ilaçlarının sindirim yükünü istemeyen hastalara uyar; birleşim ise en büyük azalmanın hedeflendiği diğer uçta yer alıyor.
23%’lük oranla birlikte bir de uyarı geliyor: Raporlanan denemedeki her katılımcı tip 2 diyabetliydi; bu grup genellikle diyabeti olmayanlardan daha az kilo kaybediyor. Novo Nordisk’in CagriSema için başlıktaki sayısı diyabetli olmayan daha geniş bir popülasyondan geliyordu. EloraTZP benzer bir hasta grubunda denenene kadar iki oran doğrudan karşılaştırılamaz.
Lilly, bu yıl birleşim için ek çalışmalar başlatacağını söyledi; bu da ilacı CagriSema’nın oldukça gerisinde bırakıyor. Düzenleyici bir başvuru yapılmadı ve ilaç için belirlenmiş bir onay tarihi yok.
Petrelintide, Zealand Pharma’nın tek başına amylin iğnesi
Danimarkalı biyoteknik Zealand Pharma’dan haftalık enjekte edilen bir amylin benzeri olan Petrelintide hiç GLP-1 içermiyor. 29 Eylül’de The Lancet’te yayımlanan deney sonuçları, obez veya artırı kilolu ancak diyabetli olmayan yetişkinlerin ilaçta ortalamaya vücut kiloğunun %10’unu kaybettiğini gösterdi; plasebo iğnesi alanlar 1,7%’lik kayıp yaşadı.
Yan etki oranları, kilo sonuc kadar dikkat çekti. En yüksek dozların test edildiği katılımcılar, yan etkileri plasebo grubundakine yakın oranda bildirdi; bu, bulantı ve kusmanın yaygın olduğu ve birçok hastayı aylar içinde tedaviden uzaklaştırdığı incretin temelli iğnelerin gösterdiklerinden bir ayrılık.
Üniversite of Alabama’dan obezite araştırmacısı Dr. Timothy Garvey deneyi yönetti; amylin bileşiklerinin hâlâ biraz bulantı yaptığını ancak GLP-1 çalışmalarında genellikle kaydedilen oranın yarısından azını söyledi. İlacı savunması, rakipleri ham yüzde’lerde geçmek üzerine değil; birçok hastanın en büyük sonucu gerekmediğini ve devam ettirdiği mütevazı bir kaybın, terk ettiği daha büyük olandan daha değerli olduğunu iddia etmek üzerine kurulu.
Vücut kiloğunun %10’luk azalması amylin-GLP-1 birleşimlerinin sağladığından belirgin şekilde düşük; yine de tıp uzmanlarının kan basıncı, kan şekeri kontrolü ve uyku apnesindeki iyileşmelerle ilişkilendirdiği aralıkta kalıyor. Garvey, genişletilmiş seçenek yelpazesini tek hastayı en güçlü ilaca yönlendirmek yerine bakımı bireyselleştirmenin bir yolu olarak tanımladı.
Petrelintide insan deneyinde kalmaya devam ediyor; Zealand FDA’ye sunmadı ve için belirlenmiş bir düzenleyici zamanlaması yok. Lancet sonuçları tek bir denemeden geliyor obezite ilaçları genellikle onaydan önce düzenleyicilerin değerlendirmesi için daha geniş, daha büyük ve daha uzun çalışmalar programına ihtiyaç duyuyor. Şimdilik ilacı ayıran şey, çalışılan dozda mütevazı kilo kaybıyla plasebo benzeri uyumluluğun birleşimi.
Amylin ilaçları GLP-1 ilaçlarından nasıl ayrılıyor
Her iki hormon da farklı biyolojik kapılardan benzer sonuca ulaşıyor: İkisi de beynine yemeğin durabileceğini sinyal veriyor ve midenin boşalmasını yavaşlatıyor. Hücrelerde ayrı reseptörlere bağlanmaları, güncel birleşik iğne dalgasının temeli oluşturuyor.
GLP-1 bağırsakta üretilen peptid hormondur ve incretin adı verilen hormon sınıfına aittir; amylin böyle değildir. Amylin pankreasında üretiliyor, insülinle birlikte salgılanıyor ve yemekten sonra dolgunluk hissini düzenliyor. Her iki hormone dayanarak yapılan ilaçlar aynı açlık devriyesine ulaşıyor; birindeki hasta diğerindekine düşen beslenmeye takılma azalmasını raporlayabilir.
Fark sindirim sisteminde ortaya çıkıyor: GLP-1 ilaçları mide boşalmasını belirgin şekilde yavaşlatıyor ve bu mekanizma, hastaların yaklaşık %40’ını yıl içinde ilaclardan uzaklaştıran bulantı, kusma ve karın kramplarıyla bağlantılı. Amylin benzerleri de mide boşalmasına etki ediyor; ancak şimdiye kadar Novo Nordisk, Eli Lilly $LLY -0.53% ve Zealand Pharma tarafından raporlanan deney sonuçları ciddi mide bağırsak etkilerinin daha az sıklıkla ortaya çıktığını gösteriyor.
Reseptörler distinct olduğu için tek bir haftalık iğne içinde amylin benzerini GLP-1 ilacıyla eşlemek, bir GLP-1 dozunun artırılmasının yapacağı gibi yan etki yükünü ikiye katlamıyor; iki mekanizma farklı yollardan geçerek açlık etkilerini birbirine ekliyor.
Bu tek değil iki hasta grubuna işaret ediyor: Bir GLP-1 ilacını tolere edemediği için bırakanlar, en net amylin-only iğne adayları. En büyük vücut kiloğu azalmasını isteyenler ise birleşim adaları.
Üniversite of Alabama’dan beslenme bilimleri profesörü Timothy Garvey, daha iyi uyumluluğun reçete havuzunu genişletebileceğini söyledi; hastaların onları terk etme olasılığının düşük olması nedeniyle amylin temelli ilaçların ilk bakım doktorlarının reçetelemesi için daha basit olabileceğini savundu.
Amylin ve GLP-1 birleşimlerinin geleceği
CagriSema pazarın en yakınında; Novo Nordisk ABD düzenleyicilerinden obez veya artırı kilolu ancak diyabetli olmayan yetişkinler için haftalık iğnenin temizlenmesini istedi ve FDA kararının yıl sonuna kadar bekleniyor. Temizleme, tek bir iğne içinde amylin benzerini GLP-1 ilacıyla eşleyen reçeteli ilk ABD ürünü olacak.
Amylin hattındaki geri kalanlar daha geride; Eli Lilly $LLY -0.53% bu yıl eloralintide-tirzepatide birleşimi için çalışmalar başlatacağını söyledi, bu da bileşeni başvuru aşaması yerine genişleme fazına koyuyor. Zealand Pharma’nın petrelintide’inin arkasında yayınlanmış tek bir deneme var ve düzenleyici bir başvurusu yok; ikisinin de kamu onay tarihi yok.
İlaçlar iki katmana ayrılıyor: Mevcut bir incretin ilacına amylin benzeri eklemek, şimdiye kadar deneylerde başlangı kiloğunun en büyük yüzde’sini üretti, her iki birleşim de neredeyse bir yıl içinde 22%’yi aştı. Tek başına amylin daha küçük oranlar verdi, %10’luk aralıkta ve yan etki oranları plasebo gruplarında kaydedilenlere yaklaştı; bu iki profil farklı hastalara uyar ve tek bir sıralama oluşturmuyor. 100 kilo vermek isteyen biriyle 25 kilo vermek isteyen biri aynı reçete için aday değil.
Bunun hiçbiri, şu anda obezite iğnesi alan herkes için kısa vadeli tabloyu değiştirmiyor; semaglutide ve tirzepatide, established güvenlik ve etkililik kayıtlarıyla yalnızca onaylı seçenekler olarak kalmaya devam ediyor ve amylin bileşikleri deney ve incelemelerden geçerken varsayılan olarak kalmaya devam edecek.
Milino sunumları rekabet sonucu olarak sayılan şeyde bir değişimi işaretliyor: Yıllar boyu obezite denemelerinin başlıktaki sayısı vücut kiloğunun yüzde’siydi; düşme oranları, dikkate değer ikinci sayı oldu ve amylin ilaçlarını kuran şirketler aynı anda ikisinde yarışıyor. Bir veya iki yıl içinde hekimler en büyük sonucu üreten ilacı reçetlemek yerine uyumluluğu güçlükle tartmaya başlayabilir.
Bu gelişme hakkında düşüncelerinizi, donanım deneyimlerinizi veya sorularınızı Topluluk Forumumuzda paylaşın.
Foruma Katıl & Yanıtla ➔
